Actualizaciones en investigación sobre síndrome de Usher en ARVO 2025

La conferencia anual de la Asociación para la Investigación en Visión y Oftalmología (ARVO, por sus siglas en inglés) se celebró en Salt Lake City el pasado mes de mayo. A esta conferencia asisten más de 10,000 personas y reúne a científicos, médicos y defensores de pacientes para compartir los últimos avances científicos y resultados clínicos en investigación sobre la visión. Varios investigadores que estudian el síndrome de Usher presentaron sus hallazgos más recientes en ARVO este año. El trabajo que presentaron se resume brevemente a continuación. 

Resultados de USH1 presentados en ARVO 2025:

• Francesca Simonelli y sus colegas informaron los primeros resultados del ensayo LUCE-1, un ensayo de fase I/II para una terapia génica con vector dual del gen MYO7A para USH1B. El objetivo de este ensayo es determinar si la terapia es segura y eficaz. Aunque hasta ahora solo se han tratado dos pacientes, la Dra. Simonelli informó que no se han identificado problemas de seguridad.

• Jennifer Lentz, Madeleine Pickens, Bhagwat Alapure, Dongjoon Kim y sus colegas presentaron varios resultados relacionados con su trabajo sobre USH1C. Están realizando un estudio de historia natural enfocado en comprender cómo cambia la visión a lo largo del tiempo en personas con USH1C, lo cual servirá para diseñar futuros ensayos clínicos. Además, crearon un modelo murino con una mutación común en las poblaciones del sur de Luisiana y Canadá (USH1C c.216G>A). Este modelo les permitió probar dos estrategias genéticas: una específica para esa mutación, y otra con potencial para tratar todos los subtipos del síndrome de Usher. Ambas estrategias fueron probadas en ratones mutantes. Los resultados guiarán el diseño de futuros ensayos clínicos.

• Maryna Ivanchenko, Xinlan Chen y su equipo desarrollaron una versión pequeña del gen PCDH15 que puede insertarse en un virus adenoasociado (AAV) como posible tratamiento para USH1F. Anteriormente demostraron que esta versión mini restauraba parcialmente la audición en ratones mutantes. Ahora, al aplicar la terapia en peces cebra y en monos, observaron que se preservaba la salud de los fotorreceptores y no hubo efectos adversos, lo que allana el camino para futuros ensayos clínicos.

• Vasil Kostin evaluó la visión y salud retiniana de 23 pacientes con USH1B usando métodos no invasivos. Estos resultados ayudan a comprender cómo diferentes mutaciones en MYO7A pueden provocar distintos desenlaces visuales.

• Erin C. O’Neil hizo seguimiento a varios pacientes pediátricos con USH1B para observar cómo cambiaba su visión durante la primera década de vida. Esta información es útil para diseñar ensayos clínicos que midan adecuadamente los efectos sobre la retina.

• Celia Bisbach y su equipo están desarrollando herramientas para estudiar USH1B en organoides retinianos (mini-retinas cultivadas a partir de células humanas). Esto permitirá probar terapias directamente en tejido similar al humano.

• Alanna Sullivan y colegas están utilizando peces cebra para estudiar USH1B. Estos animales tienen fotorreceptores similares a los humanos. Descubrieron que al mutar MYO7A solo en el epitelio pigmentario de la retina y someterlos a estrés retiniano, se producía una mayor degeneración. Esto sugiere un papel importante del gen en ese tipo celular y ayudará a decidir dónde enfocar las terapias génicas.

• Uwe Wolfrum y su equipo probaron una terapia génica para USH1C en cerdos mutantes. Aunque aumentó ligeramente los niveles de USH1C, también se produjo daño retiniano durante el tratamiento, lo que dificultó evaluar su eficacia. Estos hallazgos orientarán el diseño de futuras estrategias terapéuticas.

• Paul Chyrstal y colegas desarrollaron peces cebra con PCDH15 mutado (USH1F). En ellos, los fotorreceptores se volvieron desorganizados y poco saludables, mostrando la importancia de este gen en mantener su estructura.

Resultados de USH2 presentados en ARVO 2025:

• Yue Dai y Qin Liu probaron una estrategia de edición genética para eliminar una sección mutada del gen USH2A y permitir la producción de una versión más corta pero funcional de la proteína. Esta estrategia, útil para personas con mutaciones en el exón 13 (30–48% de los casos), mostró buenos resultados en células y se está probando en ratones.

• Jun Yang y su equipo utilizaron retinas de vacas para identificar proteínas que interactúan físicamente con proteínas USH2 (Usherina y ADGRV1, mutadas en USH2A y USH2C respectivamente). Esto ayuda a entender por qué se deterioran los fotorreceptores.

• Jesús Santiago Vidaurri-Martínez y colegas usaron imágenes no invasivas para monitorear la salud retiniana en niños de 0 a 10 años con USH2A. Su objetivo es comprender mejor el momento en que ocurre la degeneración retiniana y la pérdida de visión.

• Yeachan Lee y colegas emplearon técnicas similares en conejos con mutaciones en USH2A, permitiendo que estos animales sirvan como modelos para estudiar y probar terapias.

• Rosella Valenzano y su equipo generaron organoides retinianos con mutaciones de pacientes con USH2A. Observaron alteraciones en otras proteínas USH2 y estrés celular en la glía de Müller. Usarán estos modelos para probar terapias.

• Kristen Ashworth y colegas también crearon organoides a partir de células madre de pacientes USH2A. Encontraron que los fotorreceptores eran menos saludables y planean estudios más detallados para entender la causa de esas anormalidades.

Resultados de USH3 presentados en ARVO 2025:

• Ronald Gregg, Susan Bolch y colegas crearon un cerdo con mutación en USH3A, útil por la escasez de modelos animales. Las retinas de estos cerdos son más vulnerables al estrés mecánico, lo que permitirá estudiar la progresión de la pérdida de visión y probar terapias.

• Yeachan Lee y colegas generaron un conejo con USH3A mutado y midieron cuidadosamente la degeneración retiniana a lo largo del tiempo, con el fin de evaluar la efectividad de terapias en este modelo.

• Kirill Zaslavsky y su equipo estudiaron cómo una mutación específica en Clarin1 (Y63X), común en personas de Cabo Verde (África Occidental), afecta la visión. Hallaron que causa pérdida auditiva temprana, pero muchos pacientes mantienen visión central hasta los 30 años, a pesar de la ceguera legal.

Otros resultados relacionados con el síndrome de Usher presentados en ARVO 2025:

• Hasta la fecha, se han identificado al menos 10 genes que causan síndrome de Usher cuando están mutados. Niusha Kasiri y colegas buscan identificar genes adicionales que también puedan causar sordera y degeneración retiniana combinadas. En este estudio identificaron 21 genes candidatos que serán investigados más a fondo.

• Gabriela Doná Rodrigues y su equipo analizaron un conjunto de datos de 3,283 brasileños y encontraron que USH2A era la segunda causa más común de degeneración retiniana hereditaria. Esta información es clave para médicos y desarrolladores de terapias génicas en Brasil.

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