El pseudoxantoma elástico (PXE) es una enfermedad genética rara causada principalmente por mutaciones en el gen ABCC6, caracterizada por la calcificación progresiva y fragmentación de las fibras elásticas de la piel, los vasos sanguíneos y diversos tejidos oculares.
La enfermedad afecta aproximadamente a entre 1 de cada 25.000 y 1 de cada 100.000 personas y presenta una gran variabilidad clínica. En el ámbito oftalmológico, puede provocar estrías angioides, neovascularización coroidea, hemorragias retinianas, atrofia macular y pérdida progresiva de visión.
Durante muchos años, el manejo del PXE se ha centrado en el tratamiento de sus complicaciones. Sin embargo, los avances en la comprensión de los mecanismos biológicos de la enfermedad están impulsando el desarrollo de terapias dirigidas a modificar su evolución actuando sobre la causa subyacente.
El papel clave del pirofosfato
Uno de los hallazgos más importantes de las últimas décadas ha sido identificar que las mutaciones en ABCC6 provocan una disminución significativa de los niveles circulantes de pirofosfato inorgánico (PPi), una molécula que actúa como inhibidor natural de la calcificación ectópica.
La deficiencia de PPi favorece el depósito anómalo de calcio en tejidos blandos, vasos sanguíneos y estructuras oculares, contribuyendo al desarrollo progresivo de la enfermedad.
Por ello, gran parte de las estrategias terapéuticas actuales buscan restaurar los niveles de PPi o corregir las alteraciones metabólicas responsables de su déficit.
Etidronato: la terapia con mayor experiencia clínica
El etidronato es un bisfosfonato no nitrogenado cuya estructura química es similar a la del pirofosfato natural.
El ensayo clínico TEMP demostró que el tratamiento con etidronato puede ralentizar la progresión de la calcificación arterial en pacientes con PXE. Aunque no revierte las calcificaciones ya establecidas ni corrige el defecto genético subyacente, constituye la primera estrategia que ha mostrado capacidad para modificar parcialmente la evolución sistémica de la enfermedad.
Actualmente se encuentra en marcha el estudio TEMP-PREVENT, diseñado para evaluar si la intervención temprana con etidronato puede prevenir o retrasar la aparición de calcificaciones en pacientes jóvenes.
Desde el punto de vista oftalmológico, los investigadores estudian si la reducción de la calcificación sistémica podría contribuir a preservar la integridad de la membrana de Bruch, una estructura fundamental para la salud de la retina que se encuentra alterada en el PXE.
Suplementación oral de pirofosfato
La administración oral de pirofosfato representa una de las estrategias más prometedoras en investigación.
Durante años se asumió que el PPi administrado por vía oral no era absorbido de forma significativa. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que una parte puede alcanzar la circulación sistémica y aumentar los niveles plasmáticos de esta molécula.
Sobre esta base se ha desarrollado el ensayo clínico PROPHECI, que evalúa la seguridad y eficacia de la suplementación oral de PPi para reducir la progresión de la calcificación ectópica en pacientes con PXE.
Si los resultados son positivos, esta estrategia podría ofrecer una opción relativamente sencilla para intervenir directamente sobre uno de los mecanismos fundamentales de la enfermedad.
Terapias dirigidas a la vía ENPP1: el caso de INZ-701
Otra línea de investigación se centra en aumentar la producción endógena de pirofosfato mediante terapias biológicas.
INZ-701 es una proteína recombinante desarrollada para sustituir la actividad de la enzima ENPP1, responsable de generar pirofosfato a partir del ATP extracelular.
Aunque inicialmente fue desarrollada para la deficiencia de ENPP1, comparte mecanismos fisiopatológicos con el PXE y ha despertado un importante interés como potencial tratamiento para enfermedades asociadas a calcificación ectópica.
Los estudios preclínicos han mostrado aumentos sostenidos de los niveles de PPi y una reducción significativa de la mineralización patológica. Estas observaciones sugieren que las terapias dirigidas a la vía ENPP1 podrían convertirse en futuras herramientas para modificar la evolución del PXE.
Terapia génica para restaurar ABCC6
La terapia génica constituye una de las estrategias más ambiciosas actualmente en desarrollo.
El objetivo es introducir una copia funcional del gen ABCC6 en el hígado, principal órgano implicado en la regulación sistémica del metabolismo del pirofosfato.
Diversos estudios en modelos animales han demostrado que restaurar la función de ABCC6 permite aumentar los niveles circulantes de PPi y prevenir la aparición de nuevas calcificaciones.
Aunque todavía no existen ensayos clínicos avanzados en pacientes con PXE, estos resultados han consolidado la terapia génica como una de las aproximaciones con mayor potencial para modificar la enfermedad desde su origen.
Edición genética de precisión: un avance destacado
Uno de los avances más relevantes se publicó en 2025, cuando investigadores lograron corregir mediante edición genética de bases una mutación frecuente del gen ABCC6 en un modelo experimental de PXE.
La corrección genética restauró la producción de la proteína ABCC6, aumentó los niveles circulantes de pirofosfato y previno el desarrollo de nuevas calcificaciones.
Aunque estos resultados se obtuvieron en modelos animales y todavía no se han trasladado a ensayos clínicos en personas, representan una de las demostraciones más sólidas hasta la fecha de que la corrección directa del defecto genético podría llegar a constituir una estrategia terapéutica potencialmente curativa para el PXE.
Posibles implicaciones clínicas futuras
Aunque la mayoría de estas terapias todavía se encuentran en fases de investigación, su objetivo común es actuar sobre los mecanismos biológicos responsables de la calcificación ectópica característica del PXE.
Si logran demostrar eficacia en ensayos clínicos, podrían tener un impacto potencial sobre distintas manifestaciones de la enfermedad, incluyendo las alteraciones cardiovasculares, vasculares periféricas, cutáneas y oculares asociadas al proceso de calcificación progresiva.
En la actualidad, el tratamiento del PXE continúa centrándose principalmente en el control y seguimiento de las complicaciones ya establecidas. En el ámbito oftalmológico, por ejemplo, la neovascularización coroidea puede tratarse mediante fármacos anti-VEGF intravítreos, mientras que las complicaciones vasculares requieren un control estrecho de los factores de riesgo cardiovascular.
Aunque todavía no existe evidencia clínica que demuestre que las nuevas terapias puedan prevenir o revertir estas manifestaciones en humanos, los resultados obtenidos en modelos experimentales y los primeros estudios clínicos sugieren que podría ser posible intervenir de forma más temprana sobre los procesos biológicos que impulsan la enfermedad.
Para las personas afectadas y sus familias, este cambio de enfoque representa una de las perspectivas más esperanzadoras desde la identificación de la base genética de la enfermedad.
Bibliografía
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