Resumen: Una nueva investigación revela que ciertas células inactivan la copia de un gen de uno de los padres, lo que lleva a un sesgo en la actividad génica que puede explicar por qué algunas personas con mutaciones que causan enfermedades permanecen libres de síntomas. Esta inactivación selectiva de genes, conocida como expresión monoalélica, afecta a aproximadamente 1 de cada 20 genes y varía entre los tipos de células.
El estudio muestra que en las familias con trastornos genéticos, la copia activa de un gen a menudo determina la gravedad de la enfermedad. Estos hallazgos desafían los paradigmas genéticos tradicionales y sugieren nuevos enfoques para el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades hereditarias.
Datos clave:
- Inactivación de genes: Las células pueden inactivar selectivamente la copia genética de uno de los padres, lo que influye en los resultados de la enfermedad.
- Variabilidad de la enfermedad: Las copias activas de los genes determinan la gravedad o ausencia de los síntomas en los trastornos genéticos.
- Potencial de tratamiento: Comprender este fenómeno podría conducir a terapias que ajusten los patrones de expresión génica.
Un nuevo trabajo realizado por investigadores de la Universidad de Columbia ha dado la vuelta a un principio de la genética de los libros de texto y ha revelado por qué algunas personas que portan genes causantes de enfermedades no experimentan síntomas.
Todos los estudiantes de biología aprenden que cada célula de nuestro cuerpo (excepto los espermatozoides y los óvulos) contiene dos copias de cada gen, una de cada progenitor, y cada copia desempeña un papel igual en la célula.
El nuevo estudio muestra que algunas células a menudo están sesgadas cuando se trata de algunos genes e inactivan la copia de uno de los padres. El fenómeno se descubrió hace aproximadamente una década, pero el nuevo estudio muestra cómo puede influir en los resultados de la enfermedad.
Los investigadores de Columbia observaron ciertas células inmunitarias de personas comunes para obtener una estimación del fenómeno y encontraron que estas células habían inactivado la copia materna o paterna de un gen para uno de cada 20 genes utilizados por la célula.
«Esto sugiere que hay más plasticidad en nuestro ADN de lo que pensábamos antes», dice el líder del estudio, Dusan Bogunovic, profesor de inmunología pediátrica en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia.
«Así que en algunas células de tu cuerpo uno de cada 20 genes puede ser un poco más de mamá, un poco menos de papá, o viceversa. Y para complicar aún más las cosas, esto puede ser diferente en los glóbulos blancos que en las células renales, y tal vez pueda cambiar con el tiempo».
Los resultados se publicaron en la edición del 1 de enero de la revista Nature.
¿Por qué es importante?
El nuevo estudio explica un enigma de larga data en la medicina: ¿por qué algunas personas que han heredado una mutación causante de una enfermedad experimentan menos síntomas que otras con la misma mutación?
«En muchas enfermedades, veremos que el 90% de las personas que portan una mutación están enfermas, pero el 10% de las que portan la mutación no se enferman en absoluto», dice Bogunovic, un científico que estudia a los niños con trastornos inmunológicos raros en el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia.
Con la colaboración de un equipo internacional de colaboradores, los investigadores observaron a varias familias con diferentes trastornos genéticos que afectaban a su sistema inmunitario. En cada caso, era más probable que la copia causante de la enfermedad estuviera activa en los pacientes enfermos y suprimida en los parientes sanos que habían heredado los mismos genes.
«Hubo cierta especulación de que este sesgo hacia una copia u otra podría explicar grandes diferencias en la gravedad de una enfermedad genética, pero hasta ahora no existía evidencia experimental», dice Bogunovic.
Aunque el trabajo actual solo analizó las células inmunitarias, Bogunovic dice que el sesgo selectivo para la copia materna o paterna de un gen afectó más que solo los genes relacionados con el sistema inmunológico.
«No vemos una preferencia por los genes inmunes o cualquier otra clase de genes, por lo que creemos que este fenómeno puede explicar la amplia variabilidad en la gravedad de la enfermedad que vemos con muchas otras condiciones genéticas», dice, y agrega que «esto podría ser solo la punta del iceberg».
El fenómeno podría ayudar a explicar las enfermedades con brotes, como el lupus, o las que surgen después de desencadenantes ambientales. También podría desempeñar un papel en el cáncer.
¿Cambiando el futuro de los tratamientos para enfermedades genéticas?
Los hallazgos del estudio apuntan a un paradigma completamente nuevo para el diagnóstico y tal vez incluso el tratamiento de las enfermedades hereditarias.
Los investigadores proponen ampliar la caracterización estándar de las enfermedades genéticas para incluir los «transcriptotipos» de los pacientes, sus patrones de actividad génica, además de sus genotipos.
«Esto cambia el paradigma de las pruebas más allá del ADN y del ARN, que, como hemos demostrado en nuestro estudio, no es igual en todos los tipos de células y puede cambiar con el tiempo», dice Bogunovic.
Si los investigadores pueden identificar los mecanismos detrás de la inactivación selectiva de genes, también pueden ser capaces de tratar las enfermedades genéticas de una nueva manera, cambiando el patrón de expresión génica de un paciente para suprimir la copia indeseable.
Si bien enfatiza que tales estrategias aún están lejos de su uso clínico, Bogunovic es optimista: «Al menos en el cultivo celular en el laboratorio podemos hacerlo, por lo que la manipulación de esa manera es algo que podría convertir la enfermedad genética de alguien en no enfermedad, suponiendo que tengamos éxito».
Información adicional
«La expresión monoalélica puede gobernar la penetrancia de los errores innatos de inmunidad», se publicó el 1 de enero en la revista Nature.
Todos los autores: O’Jay Stewart (Columbia), Conor Gruber (Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai), Haley E. Randolph (Columbia), Roosheel Patel (Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai), Meredith Ramba (Columbia), Enrica Calzoni (Columbia), Lei Haley Huang (Columbia), Jay Levy (Columbia), Sofija Buta (Columbia), Angelica Lee (Columbia), Christos Sazeides (Columbia), Zoe Prue (Columbia), David P. Hoytema van Konijnenburg (Boston Children’s Hospital y Harvard Medical School), Ivan K. Chinn (Facultad de Medicina de Baylor y Hospital Infantil de Texas), Luis A. Pedroza (Columbia), James R. Lupski (Baylor), Erica G. Schmitt (Facultad de Medicina de la Universidad de Washington), Megan A. Cooper (Facultad de Medicina de la Universidad de Washington), Anne Puel (INSERM, Universidad de París Cité y Hospital Necker para Niños Enfermos), Xiao Peng (Johns Hopkins), Stéphanie Boisson-Dupuis (INSERM, Universidad de París Cité, y Hospital Necker para Niños Enfermos), Jacinta Bustamante (INSERM, Universidad de París Cité, Hospital Necker para Niños Enfermos y Universidad Rockefeller), Satoshi Okada (Universidad de Hiroshima), Marta Martín-Fernández (Columbia e Instituto de Salud Carlos III), Jordan S. Orange (Columbia), Jean-Laurent Casanova (INSERM, Universidad de París Cité, Hospital Necker para Niños Enfermos, Universidad Rockefeller e Instituto Médico Howard Hughes), Joshua D. Milner (Colombia) y Dusan Bogunovic (Colombia).
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