En la anterior entrega (parte I) pudimos leer la entrevista del periodista de la BBC Ramadan Younes sobre su experiencia con la retinosis pigmentaria y su investigación que detalla algunos de los tratamientos fraudulentos para esta condición. Para obtener una visión más profunda de la etiología de la RP, cómo se puede manejar y cuáles pueden ser las vías prometedoras para un tratamiento futuro, hablaron con Mariya Moosajee, miembro de Power List, profesora de oftalmología molecular y oftalmóloga consultora en el Moorfields Eye Hospital y experta líder en genética de enfermedades retinianas hereditarias.
¿Podría explicarnos lo que sabemos sobre la etiología de la RP y cómo los oftalmólogos suelen detectar y diagnosticar la RP y otras enfermedades hereditarias de la retina?
La RP es la enfermedad retiniana hereditaria más común, caracterizada por una degeneración progresiva de la retina con deterioro inicial de los fotorreceptores de baston, lo que resulta en nictalopía y pérdida del campo visual periférico, que puede comenzar en la infancia o más tarde en la edad adulta. Esta degeneración inicial es seguida por la afectación del cono y la eventual pérdida de la visión central. Los pacientes también pueden experimentar fotopsia, fotofobia y discromatopsia.
El examen del fondo de ojo generalmente revela palidez del disco óptico, atenuación de los vasos retinianos y pigmentación de la espícula ósea intrarretiniana en la periferia media, con diversos grados de atrofia del epitelio pigmentario de la retina (EPR). En las primeras etapas, es posible que solo vea un reflejo foveal anormal / deteriorado o un moteado sutil del EPR / áreas de despigmentación. Sin embargo, la autofluorescencia del fondo de ojo revelará un anillo hiperautofluorescente central que se contrae con el tiempo.
En el 20-30% de los pacientes, la RP es sindrómica con manifestaciones sistémicas, siendo las más comunes el síndrome de Usher y el síndrome de Bardet-Biedl, por lo que es importante realizar una revisión completa.
La RP es una enfermedad ocular genética causada por mutaciones en más de 80 genes, que pueden heredarse de forma autosómica recesiva (AR), autosómica dominante (AD) y ligada al cromosoma X (LX). Ahora es imperativo que realicemos pruebas genéticas en pacientes para que podamos identificar la causa molecular de su RP. Dichas pruebas nos permiten ofrecer al paciente y a su familia asesoramiento genético preciso, asesoramiento sobre planificación familiar y acceso a investigaciones pertinentes, ensayos clínicos y cualquier tratamiento potencial que pueda estar disponible.
No hay cura, pero ¿qué opciones de manejo están disponibles actualmente?
Como Ramadan señaló en la Parte I, existe una terapia génica aprobada (voretigene neparvovec) disponible para pacientes con mutaciones bialélicas RPE65, que pueden causar una forma rara de RP. Para la mayoría, se requiere un manejo de apoyo. Los pacientes pueden desarrollar errores refractivos, cataratas de inicio temprano (típicamente opacidades del cristalino subcapsular posterior), edema macular cistoide (hasta el 50 por ciento de los pacientes pueden verse afectados), agujeros maculares y membranas epirretinianas.
El seguimiento anual es vital para evaluar tales complicaciones y proporcionar las intervenciones apropiadas. También es clave ofrecer derivación a servicios de baja visión y acceso a tecnología digital de asistencia, y considerar el registro de discapacidad visual. Los consejos de estilo de vida incluyen fomentar una dieta saludable que consista en frutas frescas y verduras de hoja verde, ejercicio regular y gafas de sol protegidas contra los rayos UV.
¿Cuáles son las vías de investigación más prometedoras? ¿Y qué espera que logremos en los próximos 10 años más o menos?
La terapia génica con vectores virales adenoasociados (AAV) para otras causas genéticas de RP está en marcha en la etapa de ensayo clínico. Las estrategias alternativas para el aumento de genes son imperativas debido a la atrofia coriorretiniana inducida por fármacos emergente observada en pacientes tratados con voretigene neparvovec (1). La terapia génica no viral que utiliza vectores plásmidos de ADN puede acomodar genes de cualquier tamaño y carece de componentes virales, por lo que debe ser más segura para los pacientes, al tiempo que permite la administración repetida, si es necesario.
La terapia de ARN incluye oligonucleótidos antisentido , que son hebras cortas de nucleótidos que se unen a sus ARN mensajeros objetivo (ARNm) para bloquear la transcripción de un alelo mutante o corregir un defecto de empalme a nivel de pre-ARNm. Estos se administran a través de inyección intravítrea y pueden desempeñar un papel en futuros tratamientos para distrofias de retina.
La edición de genes a través del sistema CRISPR / Cas9 puede reparar mutaciones genéticas al actuar como un par de tijeras personalizadas programadas para cortar una sección anormal de un gen e introducir la secuencia correcta de letras.
La optogenética tiene como objetivo restaurar cierto nivel de visión en pacientes con RP avanzada al conferir capacidades de fotodetección a las células retinianas internas supervivientes. Esto se logra transfectando células con genes que codifican canales iónicos o bombas sensibles a la luz, como la canalrodopsina (ChR) y la halorhodopsina, que se derivan de microorganismos.
Los vectores AAV también se pueden usar para devolver ciertos factores a la retina en un enfoque más agnóstico; Por ejemplo, el factor de viabilidad del cono derivado de bastones, que preserva la integridad de los conos. También se están investigando otros tratamientos farmacológicos orales como una forma de neuroprotección; por ejemplo, la N-acetilcisteína (NAC) / N-acetilcisteína-amida (NACA) es un antioxidante en dosis altas que puede reducir el estrés oxidativo y el consiguiente daño a los fotorreceptores.
La terapia de reemplazo celular con células progenitoras de la retina humana también está en marcha. Aquí, la teoría es que estas células pueden liberar factores neurotróficos para proteger a los fotorreceptores sobrevivientes. Un método de administración subretiniana ha alcanzado ensayos clínicos de fase III.
En los próximos 10 años, me gustaría ver muchas terapias más efectivas aprobadas para su uso en nuestros pacientes, pero solo una vez que se hayan investigado rigurosamente para garantizar que haya problemas de seguridad limitados. Espero que estas nuevas terapias puedan detener o al menos retrasar la progresión de la enfermedad y que haya opciones para los pacientes en varias etapas de su enfermedad, incluso las terapias combinadas. Lo más importante es que quiero que el enfoque global se centre en el paciente; Por ejemplo, compartir recursos para reducir la duplicación en la investigación y el desperdicio de fondos, garantizar el acceso abierto a los resultados para que podamos aprender de las trampas y los éxitos, y utilizar una mayor colaboración para acceder a las fortalezas y la experiencia individuales para avanzar en proyectos a través de la traducción clínica.
¿Cuáles son los pseudo-tratamientos que se ofrecen y cuáles son los riesgos?
Estos tratamientos deshonestos son increíblemente preocupantes y he pasado la mayor parte de mi carrera aconsejando a los pacientes contra tales esfuerzos. Estas pseudoterapias no tienen una base de evidencia comprobada para su efectividad en el tratamiento de estas afecciones. Trabajé en los Emiratos Árabes Unidos y me sorprendieron los casos que vi, muchos habían gastado una fortuna viajando a centros alegando que su «tratamiento» restauraría su visión. Tuve niños pequeños sometidos a operaciones para aumentar el flujo sanguíneo a la retina al recibir incisiones en la región de la arteria temporal y la vena; Ahora quedan marcados permanentemente. A algunos pacientes se les colocaron sanguijuelas en los ojos para extraer sangre mala. Muchos recibieron inyecciones de células madre de clínicas de todo el mundo: intraoculares, retrobulbares, subespigas e inyecciones intravenosas. Ninguno informó mejoría, y en algunos habían perdido la visión de forma aguda o permanente.
Existen enormes riesgos para los pacientes, principalmente en términos del hecho de que no saben qué tratamiento están consintiendo también (especialmente si está en otro idioma), no saben qué se les está administrando y cómo, y no entienden los riesgos, como sangrado, infección, cicatrización, inflamación y pérdida de visión adicional.
A algunos pacientes se les dice que no hay riesgos, pero todos los procedimientos y medicamentos tienen algún riesgo o al menos una lista significativa de posibles efectos secundarios / complicaciones que pueden surgir.
¿Y qué piensas de los «practicantes» que impulsan estas terapias falsas?
Estoy totalmente decepcionado y enojado por cualquier profesional que defienda estas terapias. Deben detenerse y considerar si querrían lo mismo para ellos o para su propia familia. La comunidad que padece pérdida de visión está conmocionada y consternada por estos operadores. Si son oftalmólogos verdaderamente calificados, con permiso para ejercer, deben integrarse en la comunidad científica y clínica y comprender los procesos de investigación y desarrollo; Por ejemplo, cómo establecer y financiar ensayos clínicos de manera ética. Deben aprender y comprender los principios de las buenas prácticas médicas y de investigación, y obtener cierta educación médica continua en el campo. Las autoridades de cada país respectivo deben tener leyes más estrictas para gobernar esta actividad ilegal y siempre colocar la seguridad del paciente en el centro de su práctica.
¿Qué debe cambiar en términos de regulación y conciencia?
Es muy difícil comentar sobre las regulaciones y leyes fuera del Reino Unido. Los pacientes están relativamente bien protegidos en el Reino Unido y más aún dentro del sistema de salud nacional. Pero en el sector privado, esto puede ser muy diferente. Un ejemplo clave es el caso del oftalmólogo Bobby Qureshi, director del London Eye Hospital que ofrecía cirugía telescópica de implante de lentes intraoculares para AMD y cobraba £ 24,000. La Sociedad Macular, una organización benéfica líder en pérdida de visión del Reino Unido centrada en la enfermedad macular, presentó una queja al GMC en 2017 después de recibir más de 50 llamadas telefónicas quejándose de Qureshi. A la Sociedad le preocupaba que Qureshi hubiera engañado a los pacientes y estuviera operando a las personas de manera inapropiada. Fue eliminado del registro de GMC en 2019. (2)
No existe un portal u organismo rector internacional que pueda regular a los profesionales de estas actividades en todo el mundo, pero podemos esforzarnos por educar a los pacientes y empoderar a las organizaciones benéficas de pérdida de visión para difundir información y crear conciencia dentro de sus comunidades para prevenir la explotación.
Todas las organizaciones benéficas de enfermedades visuales deben conocer estos tratamientos falsos y poder asesorar a los pacientes sobre si vale la pena realizar un ensayo potencial o no.
Creé el sitio web Gene vision para pacientes y profesionales para que puedan aprender más sobre enfermedades oculares genéticas raras (3). Incluyo enlaces a la administración, grupos de apoyo / organizaciones benéficas y las últimas investigaciones. Tenemos más de 3000 nuevos usuarios por semana y personas de más de 200 países (EE.UU., Reino Unido e India son los principales usuarios) acceden al sitio. Pero es necesario trabajar más para garantizar que los pacientes de todo el mundo puedan acceder a esta información; Por ejemplo, traducir el contenido a diferentes idiomas y agregar enlaces y procesos que pueden ser más específicos del país.
¿Qué pueden aprender los oftalmólogos del documental y cómo puede la comunidad oftalmológica global ayudar a proteger a los pacientes de actores sin escrúpulos?
Desde mi punto de vista, la comunidad global de DHR está relativamente bien conectada y somos conscientes de aquellos que se especializan en el campo y su trabajo, ayudados por asistir a reuniones científicas internacionales, como ARVO, AAO, Euretina, etc., donde los investigadores pueden presentar su trabajo y los resultados. La publicación de los resultados de la investigación en revistas científicas revisadas por pares también nos ayuda a comprender si existe alguna base de evidencia para las terapias emergentes. El problema es que aquellos que ofrecen tratamientos deshonestos a menudo no necesariamente participan en la buena gobernanza. Potencialmente, necesitamos formar un comité internacional con un portal que permita informar sobre actividades poco éticas y que pueda ser accedido por pacientes de todo el mundo.
¿Qué deben tener en cuenta los pacientes al examinar la información de los ensayos clínicos?
Puedo compartir algunas señales de advertencia: Si no hay un registro público de la investigación preclínica revisada por los investigadores; si se cobra a los participantes por participar; si los tratamientos no están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos o la Autoridad Europea de Medicamentos; si los investigadores no enmascaran a los investigadores o participantes de la intervención; si no aleatorizan a los pacientes; si no tienen un grupo de control de placebo o procedimiento simulado.
A menudo utilizamos ClinicalTrials.gov, una base de datos proporcionada por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, para identificar nuevos estudios sobre RP, y es un recurso muy útil; sin embargo, su debilidad es que puede ser utilizado para publicitar «pseudo-estudios» como el ensayo SCOTS2 destacado en el documental (4).
Si está interesado en un ensayo en particular, es importante que se comunique con su médico y le pida consejo sobre si cree que es de buena reputación y éticamente aprobado.