Seleccionar página

ALG6 actúa como un gen modificador en la enfermedad ocular genética hereditaria retinosis pigmentaria 59

por | Mar 26, 2024 | Artículos de actualidad | 2 Comentarios

Los genes modificadores añaden complejidad a la medicina de precisión. Un gen modificador es aquel que tiene variantes genéticas, como cambios de un solo nucleótido, que difieren de la secuencia más común en la población. Estas variantes no causan enfermedad por sí mismas, pero pueden disminuir o exacerbar un fenotipo de enfermedad genética diferente por mecanismos desconocidos.

Steven Pittler, Ph.D., de la Universidad de Alabama en Birmingham, ha tratado de encontrar genes modificadores para el trastorno ocular hereditario retinosis pigmentaria tipo 59 (RP59). Después de aparecer al final de la adolescencia, RP59 causa ceguera lentamente durante años o décadas al atacar la retina en la parte posterior del ojo. La RP59 es causada por un cambio de un solo nucleótido que altera un aminoácido en el gen que codifica la deshidrodolicil difosfato sintasa, o DHDDS. La DHDDS es parte de una enzima de dos subunidades que se requiere para la glicosilación de proteínas, que es una adición covalente de carbohidratos a la proteína.

La mutación DHDDS en RP59 conduce a la alteración de la transmisión sináptica y a la degeneración de la retina. Sin embargo, la enfermedad no parece causar problemas en ninguna otra parte del cuerpo.

La N-glicosilación de proteínas y otras vías de glicosilación de proteínas requieren más de 35 enzimas. Estas modificaciones proteicas son cruciales para la función en todas las células del cuerpo, incluido el reconocimiento célula-célula, la respuesta inmunitaria, la formación de matriz extracelular, el transporte de iones y solutos y la transducción de señales.

Utilizando un panel de 11 pacientes con RP59 que tienen una mutación puntual idéntica que causa la enfermedad en el DHDDS, Pittler y sus colegas examinaron otros cinco genes implicados en la N-glicosilación de la proteína en busca de evidencia de un efecto modificador del fenotipo. De los cinco genes, solo uno, ALG6, mostró una variación en su secuencia genética que se correlacionó con fenotipos alterados entre los pacientes con RP59. La variante ALG6 cambia el número de aminoácidos 304 en la proteína ALG6 de fenilalanina a serina.

Cinco pacientes con RP59 eran heterocigotos para la variante modificadora ALG6, lo que significa que tenían dos alelos diferentes. Los seis pacientes restantes mostraron la secuencia alélica más común, lo que significa que no hubo variación en la secuencia de ADN en ninguno de los alelos de sus genes ALG6. Para demostrar que la variante ALG6 no era patógena por sí misma, los investigadores también incluyeron a tres sujetos de control: personas sin RP59 (sin cambios con respecto a la secuencia más común de DHDDS). Un control carecía de la variante ALG6 en ambas copias del gen ALG6, mientras que los otros dos eran heterocigotos y homocigotos para la variante ALG6.

Pittler y sus colegas de la UAB, la Universidad de Pensilvania y la Universidad Estatal de Nueva York en Buffalo examinaron los datos recopilados durante cinco décadas para seis parámetros clínicos de la función y estructura de la retina en los 11 pacientes con RP59. El informe, publicado en el International Journal of Molecular Sciences, muestra que uno de los parámetros analizados, la pérdida de sensibilidad extramacular de los bastones, retrasó significativamente la degeneración periférica de los bastones durante 30 años en pacientes heterocigotos para la variante ALG6. Además, se observó una tendencia en otros tres parámetros que, en conjunto, sugerían una disminución de la salud de los fotorreceptores del cono macular en individuos heterocigotos para la variante ALG6.

«Este trabajo representa un esfuerzo temprano en lo que se convertirá en una parte importante de la medicina de precisión que involucra un análisis de asociaciones genéticas impulsado por la ciencia y la inteligencia artificial», dijo Pittler. «En general, estos resultados indican un déficit potencial en la función del cono macular y la preservación simultánea de la salud periférica de los bastones en pacientes con RP59 que coexpresan una mutación heterocigota de fenilalanina-304 a serina en ALG6».

«Por lo tanto, los polimorfismos de genes modificadores pueden explicar una parte significativa de la variación fenotípica observada en las enfermedades genéticas humanas. Sin embargo, en este caso, las consecuencias de los polimorfismos son contraintuitivamente complejas en términos de poblaciones de bastones y conos afectados en diferentes regiones de la retina».

En la retina de los mamíferos, los bastones y los conos son los dos tipos de células fotorreceptoras. Los conos proporcionan visión del color y se agrupan en gran medida en la pequeña región foveal central y macular de la retina, lo que permite una visión nítida y detallada con luz brillante. Los bastones funcionan a niveles de luz más bajos, lo que facilita la visión con luz tenue, que está mediada por las áreas más periféricas de la retina fuera de la mácula.

El primer autor del estudio, «Degeneración hereditaria de la retina causada por la mutación de la deshidrodolicil difosfato sintasa: efecto de una variante modificadora de ALG6», es Elisha Monson, graduada del programa de Química de la UAB que ahora estudia medicina en la Universidad de Iowa. «Llevar este proyecto de la idea al resultado ofreció una excelente base en la investigación moderna y una visión única del futuro de la medicina de precisión. Estoy especialmente agradecido al Dr. Pittler y a mis muchos mentores en el Departamento de Química de la UAB por su generoso apoyo».

Los coautores con Pittler y Monson son Artur V. Cideciyan, Alejandro J. Roman, Alexander Sumaroka, Malgorzata Swider, Vivian Wu, Iryna Viarbitskaya y Samuel G. Jacobson, Centro de Degeneraciones Hereditarias de la Retina, Universidad de Pensilvania, Filadelfia; y Steven J. Fliesler, Universidad Estatal de Nueva York-Universidad de Buffalo.

 

Puedes leer el artículo original aquí

Una imagen de un fondo de ojo normal y otro con retinosis pigmentaria

2 Comentarios

  1. Gloria ceon

    En mi caso tengo dos hermanas que tienen retinitis un hermano que ya murió que las fría entonces no sabemos de qué viene si de por parte de madre o padre no no estoy muy enterada de mi enfermedad quisiera saber un poco más de ella

    Responder
    • Comunicación

      Hola Gloria, si tus padres no presentaban la enfermedad, seguramente es porque tus hermanos han heredado la retinosis pigmentaria como herencia autosómica recesiva. Tanto el padre como la madre es probable que tendrían una mutación únicamente y tus hermanos han heredado las dos, por eso presentan síntomas de la enfermedad. Recomiendo que os hagan estudio genético a todos los hermanos y si viven tus padres, coméntaselo a tu oftalmólogo. De esta manera podréis saber que gen es el defectuoso y quienes lo portáis en vuestro ADN.

      Responder

Enviar un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *